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导语

点击化学（Click chemistry）是由化学家Sharpless于2001年引入的一个合成概念，其核心思想是开发以碳-杂原子（C-X-C）成键反应为基础的组合化学新方法，通过接入高活性化学反应模块，快速、高效、可靠地进行化学合成和连接，从而得到多样性的目标产物。随着化学生物学对多样性导向合成的需求，多样性导向的点击反应（Diversity-Oriented Clicking）因其在多功能模块的连接的强大应用前景而成为近几年分子构建的重要工具。在多功能化模块分子的构建中大多数Click反应都是不可逆的，例如已广泛应用于化学生物学、药物发现和材料科学中的炔烃与叠氮化物的环加成反应，巯基-烯烃、巯基-炔烃和巯基炔基化反应。而在药物的靶向释放及生物分子的功能化等领域，多功能分子的可逆连接是药物发挥药效及生物分子完成催化循环的重要化学基础，而二硫键则是可逆连接的常用键型之一。例如，癌症治疗ADC药物Mylotarg及Besponsa均通过二硫键的断裂释放分子毒素部分；谷胱甘肽半胱氨酸残基的巯基-二硫的可逆转化是维持生命体内氧化还原平衡的重要反应。因此，构建具有二硫可逆键型的多功能点击连接具有重要价值。

（来源：Chinese Chemical Letters）

最近，太原理工大学高文超课题组将前期开发的新型亲电硫试剂N-炔基硫代邻苯二甲酰亚胺（Org. Lett.2019, 21, 6021）作为一种双向连接结构，既可以用作炔基供体，也可以用作硫醇反应位点，从而将叠氮化合物以及一系列天然存在的含巯基的化合物包括半胱氨酸、肽及含有巯基的药物分子进行有序、可逆的连接，以构建多功能、多样性的杂交分子，满足生物分子修饰和药物释放的需要，相关工作突破了多功能点击化学无法进行可逆连接的局限（Chinese Chemical Letters,2022, DOI: 10.1016/j.cclet.2022.06.010）。

前沿科研成果

多功能组合可逆连接进展

一般来讲，亲电硫试剂N-S键键能较低，易于断裂，可通过N-S键的断裂与各种C-亲核试剂（包括β-酮酯、芳基硼酸和格氏试剂等）进行反应，从而构建C-S键。同类含有邻苯二甲酰亚胺基团的活性硫化试剂与常规金属催化剂（如铜、银、金等）无法相容；此外，由于内炔的反应能垒较高，铜催化的三唑环化也无法有效进行。

（来源：Chinese Chemical Letters）

考虑到硫与铂族金属的弱可逆螯合作用，该工作首先对铂族金属催化剂进行了筛选，最终发现[Ir(cod)Cl]2对N-炔基硫代邻苯二甲酰亚胺以及叠氮化物的环加成反应效果最好（76%），通过硫与铱的弱配位作用，拉近了硫炔与叠氮基团的反应距离，有效解决了N-S键的稳定性问题及硫内炔的反应活性问题，区域选择性地构建了新型的亲电硫试剂—N-三唑硫代邻苯二甲酰亚胺化合物库。该策略底物兼容性良好（可兼容多种官能团和不饱和键），具有较高的区域选择性。所得到的N-三唑硫代邻苯二甲酰亚胺仍然保留了活性较高的N-S反应位点，为天然产物衍生、生物分子和药物分子的后期修饰奠定了结构基础。

（来源：Chinese Chemical Letters）

随后该工作进一步通过叠氮、N-炔基硫代邻苯二甲酰亚胺、硫醇的三组分反应，合成了多样性的非对称三唑二硫双功能分子，分子的连接和引入具有极高的区域选择性。利用这一新型的三唑二硫结构为连接子，实现了药物杂交、多肽修饰、糖基化衍生等可逆结构的建立。

（来源：Chinese Chemical Letters）

另外，本工作还进一步结合CuAAC和已开发的IrAAC和二硫化反应，对不同的叠氮化合物进行了顺序、组合、可逆连接，构建三功能杂交分子。例如，可将疏水性标签金刚烷、抗癌药物鬼臼毒素及荧光分子香豆素杂交，可实现药物的靶向、跟踪、治疗等多重功能。此外，由于疏水标签金刚烷能够附着在蛋白质表面并模拟蛋白疏水部分未折叠状态，并在泛素系统存在下可导致目标蛋白的降解（Angew. Chem. In. Ed.,2015, 54, 9659），因此金刚烷标签与CRBN配体泊马度胺结合形成的双功能分子（HyT-CRBN ligand）将有效招募泛素分子进行靶蛋白降解。另外，PROTAC分子也是利用泛素-蛋白酶体系统进行蛋白降解的双功能分子杂交体，利用所开发的三唑二硫连接子，本工作还可进一步将PROTAC双功能分子与疏水标签相结合的三功能分子，为胞内致病蛋白的泛素化降解提供了一种全新的研究思路和方向。

（来源：Chinese Chemical Letters）

总结：

本课题以N-炔基硫代邻苯二甲酰亚胺作为炔基供体及硫醇反应位点，开发了一种铱催化的N-炔基硫代邻苯二甲酰亚胺与叠氮化物的区域选择性环加成反应，并进一步利用活性N-S位点的二硫化实现了双点击可逆连接。同时，将IrAAC、CuAAC及二硫化三类点击反应进行顺序组合，构建了一系列金刚烷标记的三功能杂交分子，为药物的靶向释放及致病蛋白的泛素化降解提供了一种新思路。

本篇工作通讯作者为太原理工大学的高文超副教授及华东师范大学的姜雪峰教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金（22125103、21901179）、山西省自然科学基金（202103021224067）及山西留学回国人员择优项目（20200002）的资助。

高文超副教授简介

副教授，硕士生导师。2013年博士毕业于南开大学元素有机国家重点实验室，2017年获CSC资助前往Cardiff University（U.K.）访问，2019年至2021年于华东师范大学进行博士后研究（合作导师：姜雪峰）。课题组主要研究方向为含硫药物及生物分子的合成、修饰、连接，在J. Am. Chem. Soc.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.等期刊发表论文30余篇，授权发明专利7项，实现专利转化1项，先后被评为 “山西省科普传播专家” “山西省高校教学名师”。

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